肿瘤研究已经经过将近年的时间，最近《新英格兰医学杂志》上面列了肿瘤研究的主要的大的方面的进展。现在肿瘤的研究已经进入到了基因组的时代，所以，肿瘤防治也将面临新的挑战。在“国际胸外科学术大会暨第五届国家癌症中心学术年会”上，中国工程院程书钧院士在院士论坛上做了一场精彩的演讲：肿瘤防治的新挑战。以下为程书钧院士演讲文字实录：各位专家，早上好!今天利用半个小时的时间跟大家汇报一下有关于肿瘤研究进展的几个重要问题。大家知道，肿瘤研究已经经过将近年的时间，这次《新英格兰医学杂志》上面列了肿瘤研究的主要的大的方面的进展。现在肿瘤的研究已经进入到了基因组的时代，所以现在大量发表的资料都是涉及到肿瘤的基因组，肿瘤基因组里面到目前为止，包括肺癌在内所有的癌症基因突变的情况都讲的比较详细，像肺癌大概有几十个基因。目前基因突变这个学派提出的学说是肿瘤的发生是由于基因突变引起的，而基因突变大概有个参与了12个排位，每一个人肿瘤的发生大概是几个基因突变。所以根据基因突变这样的学术的近二、三十年发展最快的就是靶向治疗，也就是慢性白血病、肺癌、乳腺癌，大家都非常清楚。首先我们应该肯定，这些靶向治疗对于肿瘤来讲应该是近二、三十年一个巨大的进步，但是问题也出来了，到目前为止所有的靶向药物在或早或晚的时间都会产生耐药。去年连续有人在Nature上发表文章，提出当今这样的靶向治疗对转移的肿瘤病人能获益的比例非常少，所以认为，靶向治疗要解决当前晚期转移肿瘤的问题依然路程很长。《新英格兰医学杂志》的副主编很幽默的讲，他说“当今的基于基因突变学术的靶向治疗要想开香槟酒还为时过早。”为什么靶向治疗面临这么巨大的挑战呢？其中一个核心问题就是肿瘤的异质性，这个大家也很清楚。同一个人的肿瘤，他的原发癌跟转移癌性质不一样;同一个人的肿瘤的不同部位所发生的基因组上的改变也是不一样的;甚至同一个人，同一个肿瘤，同一个活检部位的不同细胞也是不一样的。而且肿瘤的间质、基质、神经等种种方面同样会导致肿瘤的异质性。我们可以认为肿瘤的异质性从任何角度去衡量它都不为过，所以，当今肿瘤的异质性在治疗上成为了巨大的挑战。对于肿瘤异质性，现在基因突变的学说不能完全解释整个分子网络的异常。所以现有的靶向治疗的药物，依然面临很大的挑战。现在很多人提出了不同的观点，有人认为不能用基因突变学说回答肿瘤的问题。如果只是基因突变决定了肿瘤是不是发生，像海星、大象体细胞数量是小鼠的几十万倍，发生基因突变远远高于小鼠。如果是用基因突变解释，大象基因突变是不是比小鼠多呢？所以体细胞突变不能回答肿瘤的问题。另外，人类肿瘤的发生一般多数在50-60岁，其实在他前半生已经发生了很多突变，为什么肿瘤的发生会集中在50-60岁以后呢？所以认为其实细胞发生突变不一定能长肿瘤，而是取决于细胞所处的微环境，一般正常人细胞所处的微环境不利于突变细胞生长，所以一般情况不会发生肿瘤。只有当微环境发生改变了，这些突变的细胞才有可能发生肿瘤。所以这些人认为，治疗肿瘤不能只是治疗肿瘤细胞，要改变细胞所处的微环境。最近有人提出来不能完全用基因突变来回答肿瘤问题，因为肿瘤的发生发展远远比基因突变发生的更复杂。人们提出来，肿瘤是一个基因组学异常的改变，不是单纯的基因突变，这里讲一下我们自己做的工作。我们在很多年前，从肺癌正常临床发生，轻症症状一直到转移肿瘤，我们也有发现，它染色体从2倍、4倍、8倍、10倍，一直在发生巨大的改变。到了肺癌以后染色体会发生很多异常的改变。肺癌发现的3号染色体扩增，这个现象很早就发现了，所以人们在过去很多年，包括我们自己的课题在内试图去寻找3号染色体扩增的哪一段染色体导致了肺癌。到今天为止，人们发现3号染色体扩增是很多基因的改变，不能确定是单独的一个基因，所以我们需要重新考虑，也许不是3号染色体的任何一个单独基因发生改变，而是整个基因组改变跟肺癌有关，这些问题都是值得我们去思考的问题。刚才我讲的第一个问题，讲到了肿瘤基因组研究、突变、靶向治疗，以及目前人们对于这些不同的看法。下面讲一下第二个问题，讲一下癌前病变。最近我们写了一本书叫《癌前病变和癌前疾病》。正常的细胞发展到侵袭性的肿瘤，这个阶段需要大概10-30年的时间，肺癌也一样，这样的癌前病变不到1/3左右有可能发生到肺癌转移，有1/3甚至长期保留着癌前病变，甚至有1/3会自动消失，但是人们不知道这个癌前病变转归的根本机制，以及人们如何去控制它。有证据吗？有。医院的课题组做的工作，在山东胃癌高发区发现胃重度异性增生的病人，发生胃癌的几率比正常胃黏膜高31倍。河南林县食管癌也是这样，有异性增生的发生食管癌的几率要高出正常黏膜的20-30余倍。肺癌也是一样，肺癌的异性增生发生的几率会大大增高。既然癌前病变这么重要，人们控制癌前病变能不能减少肿瘤的发生呢？回答也是肯定的。宫颈癌异型增生几十年前就有涂片。对于查出了宫颈异型增生的病例进行锥切，宫颈癌的发生大大控制了。凡是实行了这样措施的国家，妇女宫颈癌发生率、死亡率大大下降;而没有这样做的国家，宫颈癌依然是这个国家妇女恶性肿瘤的主要死亡原因之一。再比如乳腺癌，一侧乳腺癌手术以后，另外一侧乳腺会发生第二个原发肿瘤。现在用一种Tamoxifen，二代、三代都出来了，研究表明，乳腺癌手术以后使用Tomoxifen，另外一侧的乳腺发病率会降低到50%，很大程度控制了癌前病变。前年美国就已经正式提出里，对于50-59岁的人群，如果他在未来10年有心脏病高发风险，建议使用阿司匹林，这可以同时降低心脏病风险和结肠癌的发生。这就告诉我们，阿司匹林在控制消化道的癌前病变有极其重要的作用。包括肺癌在内，这样的工作值得我们高度重视，告诉我们控制癌前病变，的确是控制晚期肿瘤的有效措施。第三个问题是我要讲的主要问题，宿主因素与肿瘤。早在年Rudolf就讲过，人的肿瘤发生非常像胚胎发育，遵循着同样的规律。现在的研究发现，肿瘤细胞在发生过程中会不断地发出信号来使我们体内的肿瘤的T细胞变得能力下降，胚胎发育绒毛也会发出很多信号，让妈妈的T淋巴细胞的功能下降，这是胎儿发育过程中一个免疫逃逸现象，肿瘤也有这样的现象。在过去的研究当中，系统地研究了肺的发育，包括早期、晚期正常肺和肺癌，我们也做过消化道系统肿瘤发育研究。图上红线告诉我们在肿瘤发育过程中一组基因由上调到下调;绿色这组基因是在胚胎发育早期是低表达，到正常高表达，肿瘤的时候又下来，告诉我们恶性肿瘤的发生发展就是一个拟胚胎的生物器质。肿瘤跟正常的发育，两个技术手段相似，但是方向相反。肿瘤本身并不是超越了正常发育，是独特的，而是它利用了同样的本身向相反的方向而行。我们在肺的发育提取了一组肺发育基因，它可以很好地区分肺的预后。而且这组基因高表达肺癌I期的恶性程度要远远高于表达低的，因为肺癌I期总体来讲生存率很高，但是依然有20%的肺癌早期会发生转移。这是值得我们研究的问题。胚胎发育相关基因可以预测多各部位的肿瘤。肿瘤的发生发展不仅取决于部位，还可能取决于其发育基因。前不久美国SDA公布了PD1的药，这个药已经不光是治疗特定肿瘤了，只要有基因改变，无论在什么部位，这个药都可以用，已经打破了根据肿瘤处在的位置决定如何肿瘤的规则。我们现在研究的胎盘，上一次公布了个科学前沿问题，未来30年里面有个科学前沿问题，其中有85个问题就要能够回答为什么怀孕妇女不排斥胎儿，这就是我们现在要研究的问题，实际上就是免疫逃逸现象，在发育的几千万年过程中，胎盘起了非常好的作用，这也是目前在免疫逃逸研究方面非常重要的地方。这个研究是Cell发表的工作，这个工作对我们很尤其是作用。是把父系、母系生下的小老鼠一分为二，一组老鼠可以在一个很大的空间有活动交流、运动的余地，另外一组的老鼠吃完以后就放到小笼子里面去，唯一差别是所处的环境。研究显示，这两组老鼠无论是诱发肿瘤，或者是自发肿瘤，关在小笼子里面的老鼠的肿瘤很大，另外一组的老鼠的肿瘤就很小，他们的遗传背景完全一样，吃的东西也一样，但是肿瘤完全不一样。研究发现，这样一个差异就是外环境的很多信号到了大脑、下丘脑，引起了老鼠体内一系列神经免疫功能的改变。这里讲的是老鼠，要是人怎么办？人这方面的功能比老鼠远远要复杂，可见一个人得了肿瘤以后，他的宿主因素会在以后的治疗过程中发挥强大的作用。研究显示，如果我们诊断这个人得了肺癌，按照这个报告大概有55%的肿瘤病人就会陷入焦虑和抑郁状态。何止是肿瘤病人，包括家属都会有一部分陷入焦虑和抑郁状态。所以，大夫的一句话极其重要，你说你得了肺癌了，病人一大半进入这种状态。我相信，我们国家大致的情况也是一样的，但是很少有人做这方面的研究。而且研究表明，有抑郁焦虑的肿瘤病人比不是抑郁焦虑的肿瘤病人的死亡率高出22%。研究还表明，对于这样一些进行干预的肿瘤病人比没有进行干预的肿瘤病人存活时间要多1倍。这些现象给我们提示了很多，其实这些研究不是讲肿瘤本身，这里面有许许多多的东西值得研究。这个研究是讲运动，把老鼠分成两组，一组老鼠会运动，它可以踏飞轮，一组老鼠不让它运动。结果显示运动的老鼠和不运动的老鼠肺里面的转移是不一样的。运动本身能够对免疫系统造成这么大的差别。再一次告诉我们，肿瘤的发生发展和治疗不是单纯的肿瘤本身的问题。当今治疗的重点是得了肿瘤就是治疗肿瘤，但是现在的研究发现，现在大量的临床医生自己的体验只是治疗这个病人的肿瘤，不一定是治疗肿瘤的最佳方案。大量的科学研究告诉我们，我们不能只治这个病人的肿瘤，更应该很好的考虑如何治疗带有肿瘤的病人。这个观点是值得我们高度重视的。甚至现在人们讲到，如果晚期已经转移的肿瘤没有很好的治疗办法，已经是经过几十年的努力了。将来科学的发展能不能把已经转移的肿瘤治好呢？我觉得难度很大。像这样已经转移的肿瘤，可能越治疗肿瘤，肿瘤就会寻找更适合它的环境进行转移，这些问题值得我们思考。我们为什么对已经晚期的肿瘤不能带病生存呢？我觉得完全可以。高血压可以终身带着，糖尿病也可以带着，为什么肿瘤就一定要杀死呢？这些观念是值得我们思考的。所以，晚期转移肿瘤将来的方向，应该重心不是杀死已经转移的肿瘤，因为肿瘤到这样的环境异质性越强，你越想杀死它，它会把许许多多的本领拿出来，更加强烈的转移抗拒你的反射，至少到今天为止人们看到了这点。所以，在治疗观念上要很好的改变，但是早期癌前病变应该有办法消除。因为大肠癌通过场景治疗，大肠癌的发生率大大下降。相信总有一天，谁有了这样的创新性，一样可以治疗大肠癌的观点去治疗癌前病变，相信有一天这样的创新会出来。如果我们控制了癌前病变，晚期肿瘤就会得到控制。大家都知道，现在我们国家肺腺癌的诊断数据已经迅速上升。我们国家的肺腺癌迅速上升，什么原因？特别是女性，值得我们高度重视。以前提出两点，因为妇女吸油烟的问题，现在看来不可解释。因为现在油烟的问题已经大大解除了，吸烟的问题也不可解释。我提出一个问题值得大家讨论，很大程度上我们要重视外源性雌激素和雌激素样干扰物的暴露。它跟农药、化肥和很多东西有关，乳腺癌也在上升，肺腺癌有很多相关的东西，所以我们要外源性雌激素和雌激素样干扰物的暴露。刚才已经讲到了带瘤生存，包括肺癌在内，对晚期转移肿瘤应该是未来研究的重要方向。要重视包括肺癌在内宿主的因素的评价。大家知道，近几年来，免疫学的发展非常快。在未来相当长一段时间内，以免疫为核心的增强宿主因素的治疗会成为晚期恶性肿瘤治疗的一个战略领域。现在我们讲的这些领域是从免疫基因的视角，我讲的宿主因素远远超过这个，宿主因素不是单纯的免疫因素，可以肯定的是这个领域会受到人们的很大重视。另外，大数据与疾病的防治，包括肺癌在内。整个研究不能到晚期肺癌的个体化治疗，而是应该在前面，在肺癌发生过程中就要把精准医学拿上去。精准医学不能放在晚期，而是大大超前，应该从儿童向成人，甚至包括人妊娠胎儿开始。另外，要有大量的生物学药品和大数据的分析，这样的话肺癌的控制才能提前，而不能把全部精力放在晚期肺癌上。最后讲一讲肿瘤是什么？这一辈子我都在研究肿瘤，但是到今天为止，我说不清楚肿瘤的本质是什么？但是我有这几点体会：一是肿瘤可能是生物进化过程中的一种生命现象。它跟一般的病不一样，有一个科学家讲什么是肿瘤，是体细胞怀孕了。二是人生命过程中一种环境压力自然选择的结果。它是一个生命现象，不是一个简单的，它有增殖、分化、转移，它是人衰老过程中环境压力自然选择的，肯定跟外环境有关系，是外环境的压力的自然选择。三是与人生命过程中以免疫为主导的宿主因素从强盛到衰老的结果。肿瘤的发生发展是外环境压力，以及宿主的因素的表现，年轻宿主因素很强，即使你受到一些压力，反过来衰老到一定程度肿瘤就发生了。所以刚才讲的微环境非常重要。四是预防肿瘤与延缓衰老息息相关。人们不可能消灭衰老，人们也不可能消灭肿瘤，但是可以延缓。所以，在肿瘤治疗当中是研究延缓，这也是一种生命现象。所以，肿瘤就是把衰老的人淘汰了，这是生命发展过程中的必然现象。从这个角度看，也不要对肿瘤特别恐惧。人们要用看待衰老一样的观点来对待肿瘤，这样的话在治疗各方面，就会有更加正确的认识。

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