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文/羊城晚报全媒体记者林清清通讯员郝黎张蓝溪靳婷图/受访者供图如果时间能够倒退，受过的损伤都能重来，人类的生命长度可能会被重新计算。如何让时间倒退？在物理学家探索时空奥秘的同时，生物学家也在不同的路径上孜孜以求。在手术切除大脑部分组织后，两个月后仍能重生复原，再生的神经元与损失前高度相似？损伤的肢体再生后，皮肤、神经、肌肉也能“修旧如旧”般恰如其分地生长？自然界里拥有这种强大再生能力的物种，竟是外表软萌可爱的蝾螈！在一些地方作为宠物存在的蝾螈，可能并不知道自己已成为一种小众的模式生物，被世界各国科学家从不同方向、路径进行研究，希望解码它的再生能力，造福人类。《Science》杂志9月2日封面近日，“萌物”蝾螈登上了国际顶级期刊《Science》的封面。医院作为共同通讯作者单位，联合华大等国内外多家研究机构，在本期《Science》上发表了题为“利用时空转录组技术解析蝾螈大脑再生的关键干细胞亚型”的原创论文，与欧洲课题组、美国课题组一起成为该封面主题“背靠背发表”的三篇论文之一。该院医学研究中心费继锋教授表示，该研究揭秘了启动蝾螈大脑再生的重要“开关”。通过进一步的深入研究，有望破解再生修复人类大脑的奥秘，为治疗大脑退行性疾病（如帕金森、老年痴呆等）以及其他脑损伤提供有效的临床方案。细胞受损后能“返老还童”？解码“萌物”再生“开关”“大脑是人体中最复杂及重要的器官，然而大脑在受到损伤之后在临床上依然缺乏有效的治疗手段。如何找到受损大脑尤其是神经系统再生修复的方法？”费继锋教授接受羊城晚报记者采访时说，“蝾螈是目前已知的四足脊椎动物再生的冠军，我们利用蝾螈可近乎完美修复受损大脑的这一特点，找到了启动大脑再生修复的‘种子’细胞，并且绘制了大脑再生过程的蓝图。”“目前，自然界具有再生能力的物种并不少，包括涡虫、蝾螈、螃蟹、海星、壁虎甚至梅花鹿（鹿茸），他们的再生能力各有不同特点。即便是人类，造血系统每天也会再生大量的血红细胞帮助携带氧气、养分。一般认为，在生物进化中位置越低，再生能力越强。”费继锋解释，作为一种四足脊椎动物，蝾螈的神经系统再生能力很强，而且它的脑结构与人或小鼠等哺乳动物相似度很高。蝾螈的再生能力有多强大？课题组为蝾螈建立了一个脑损伤模型。“我们发现，蝾螈的大脑即使被切除了很大一部分，两个月后这个脑损伤区域就重生复原了。而且在这个重生区域中，丢失的细胞类型都‘恰到好处地’长回来了，再生的神经元与损失前的高度相似。”费继锋向记者进一步解释，如果修复重生得太快，就容易变成肿瘤；如果修复得太慢，又无法有效达到快速再生目的。如何控制不同细胞类型按应有的“节律”重生？这恰好证明了蝾螈神奇而强大的再生能力。研究团队花了两年半的时间，对损伤模型中蝾螈大脑的左右半球进行损伤前后对比，鉴定了参与脑再生的关键神经干细胞亚型。“我们构建了蝾螈的脑发育及再生单细胞时空图谱。我们把一个经典的模式生物的再生过程，与单细胞技术、空间组技术等最新技术相结合，在蝾螈里找到了介导再生的关键的‘种子细胞’——一类不同于大脑成体神经干细胞，但与发育早期干细胞状态非常相似的亚群。”费继锋说，“此外，我们还发现了这个‘种子细胞’从胚胎发育早期到成年期发育过程中的变化。它受损后存在一个逆发育的过程，回到了一个跟胚胎发育早期非常相似的状态。它的再生过程与发育过程类似。也就是说，蝾螈的再生机制是发育的重启，是脑神经干细胞的‘返老还童’。”从蝾螈再生到人脑再生，还有多少步？研究蝾螈的再生机制，对人类有何意义？费继锋表示，人体的多种器官大都是在胚胎早期经历发育的过程形成的。随着年龄增长、意外或疾病，均可导致器官功能损害及衰竭。人类多数器官的再生修复能力非常弱。蝾螈的基因编码序列与人类非常相似。在发现了介导蝾螈大脑损伤后再生的关键“种子”细胞以及机制后，课题组下一步的研究计划是如何在包括人类在内的哺乳动物体内实现大脑再生。“其中涉及大脑‘种细胞子’的激活以及关键因子的导入，从而打开人类大脑再生的‘开关’。”费继锋表示，最终的研究计划的成功实施将有望制定新的治疗方法，用于改善大脑疾病患者的临床康复——即实现人类大脑再生修复。同时，团队目前开展的蝾螈多组织器官再生机制的研究工作，也有望在借鉴到改善人类其他组织器官再生策略的制定。“蝾螈的肢体损伤后，皮肤、骨头、神经、肌肉都能重新生长，它的心脏、肾脏等内脏器官也可以再生修复，因此蝾螈的再生能力还有望应用到人类临床相关的肢体再生、内脏器官再生等领域。”“蝾螈爸爸”谈蝾螈：从“萌宠”到模式生物“蝾螈长得很可爱，有些地方人们甚至会把它作为宠物来饲养。”与墨西哥钝口螈打交道已有20多年的费继锋，饶有兴趣地向记者展示着蝾螈的各种图片，“我媳妇也戏称我是‘蝾螈爸爸’。”“蝾螈这个物种的肢体再生现象，在年前就首次被报道，随后也长期作为一个模式生物存在。但与小鼠、果蝇相比，太小众了！”费继锋介绍，作为一个小众化的模式生物，利用墨西哥钝口螈作为研究对象的课题组，在全球范围内不超过一百家。与医学领域常用的小鼠比较，存在遗传工具及资源匮乏的瓶颈，严重限制了对于再生机制的深入剖析。“我从接触之初，就被这可爱小动物的神奇能力深深吸引。”费继锋表示，他师从德国马克斯普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所所长WielandHuttner教授攻读博士学位时，曾与国际顶尖组织器官再生领域科学家EllyTanaka教授课题组，每周一次开展联合课题讨论会。蝾螈强大的组织器官再生能力引发了他的好奇。于是在完成了博士论文之后，费继锋决定加入到Tanaka课题组，研究方向从利用哺乳动物大脑发育转至利用两栖动物探索大脑再生机制。从大脑发育（初建）以及再生（重建）两个角度，去挖掘包括人类在内的哺乳动物为何不能再生修复损伤的大脑。在博士后期间，费继锋在蝾螈中首次建立了一系列基于CRISPR/CAS9技术的基因编辑方法，实现了目标基因的遗传操作以及目标细胞类型的遗传示踪。归国后，费继锋在国内建立了世界领先的以墨西哥钝口螈为模型研究组织器官损伤再生的独特实验平台。近年来，与Tanaka教授等多个研究团队合作，解析了墨西哥钝口螈全基因组，是目前人类所测序的最大动物基因组之一。来源

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赵丹丹

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